Sumber: Mikro Perubatan
Selepas wabak COVID-19, dua vaksin mRNA telah diluluskan dengan cepat untuk pemasaran, yang telah menarik lebih banyak perhatian kepada pembangunan ubat asid nukleik.Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, beberapa ubat asid nukleik yang berpotensi menjadi ubat blockbuster telah menerbitkan data klinikal, meliputi penyakit jantung dan metabolik, penyakit hati, dan pelbagai penyakit jarang berlaku.Ubat asid nukleik dijangka menjadi ubat molekul kecil dan ubat antibodi seterusnya.Jenis dadah ketiga terbesar.
Kategori dadah asid nukleik
Asid nukleik ialah sebatian makromolekul biologi yang dibentuk oleh pempolimeran banyak nukleotida, dan merupakan salah satu bahan paling asas kehidupan.Ubat asid nukleik ialah pelbagai oligoribonucleotides (RNA) atau oligodeoxyribonucleotides (DNA) dengan fungsi yang berbeza, yang boleh bertindak secara langsung ke atas gen sasaran penyebab penyakit atau mRNA sasaran untuk merawat penyakit pada peringkat gen Peranan.
▲Proses sintesis daripada DNA kepada RNA kepada protein (Sumber imej: bing)
Pada masa ini, ubat asid nukleik utama termasuk asid nukleik antisense (ASO), RNA mengganggu kecil (siRNA), mikroRNA (miRNA), RNA pengaktif kecil (saRNA), RNA messenger (mRNA), aptamer, dan ribozim., Ubat konjugat asid nukleik antibodi (ARC), dsb.
Sebagai tambahan kepada mRNA, penyelidikan dan pembangunan ubat asid nukleik lain juga telah mendapat lebih perhatian dalam beberapa tahun kebelakangan ini.Pada 2018, ubat siRNA (Patisiran) pertama di dunia telah diluluskan, dan ia merupakan ubat asid nukleik pertama yang menggunakan sistem penghantaran LNP.Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, kelajuan pasaran ubat asid nukleik juga telah dipercepatkan.Pada 2018-2020 sahaja, terdapat 4 ubat siRNA, Tiga ubat ASO telah diluluskan (FDA dan EMA).Di samping itu, Aptamer, miRNA dan bidang lain juga mempunyai banyak ubat di peringkat klinikal.
Kelebihan dan cabaran ubat asid nukleik
Sejak tahun 1980-an, penyelidikan dan pembangunan ubat baru berasaskan sasaran telah berkembang secara beransur-ansur, dan sejumlah besar ubat baru telah ditemui;ubat kimia molekul kecil tradisional dan ubat antibodi kedua-duanya memberi kesan farmakologi dengan mengikat protein sasaran.Protein sasaran boleh menjadi Enzim, reseptor, saluran ion, dll.
Walaupun ubat bermolekul kecil mempunyai kelebihan pengeluaran yang mudah, pemberian oral, sifat farmakokinetik yang lebih baik, dan laluan mudah melalui membran sel, perkembangannya dipengaruhi oleh kebolehgunaan dadah sasaran (dan sama ada protein sasaran mempunyai struktur dan saiz poket yang sesuai)., Kedalaman, kekutuban, dsb.);menurut artikel dalam Nature2018, hanya 3,000 daripada ~20,000 protein yang dikodkan oleh genom manusia boleh menjadi ubat-ubatan, dan hanya 700 yang telah membangunkan ubat-ubatan yang sepadan (terutamanya dalam kimia molekul kecil).
Kelebihan terbesar ubat asid nukleik ialah ubat yang berbeza boleh dibangunkan hanya dengan menukar urutan asas asid nukleik.Berbanding dengan ubat-ubatan yang berfungsi pada tahap protein tradisional, proses pembangunannya adalah mudah, cekap dan spesifik secara biologi;berbanding dengan rawatan peringkat DNA genomik, ubat asid nukleik tidak mempunyai risiko integrasi gen dan lebih fleksibel pada masa rawatan.Ubat boleh dihentikan apabila tiada rawatan diperlukan.
Ubat asid nukleik mempunyai kelebihan yang jelas seperti kekhususan tinggi, kecekapan tinggi dan kesan jangka panjang.Walau bagaimanapun, dengan banyak kelebihan dan pembangunan yang dipercepatkan, ubat asid nukleik juga menghadapi pelbagai cabaran.
Satu ialah pengubahsuaian RNA untuk meningkatkan kestabilan ubat asid nukleik dan mengurangkan imunogenisiti.
Kedua ialah pembangunan pembawa untuk memastikan kestabilan RNA semasa proses pemindahan asid nukleik dan ubat asid nukleik untuk mencapai sel sasaran/organ sasaran;
Ketiga ialah penambahbaikan sistem penyampaian ubat.Bagaimana untuk memperbaiki sistem penyampaian ubat untuk mencapai kesan yang sama dengan dos yang rendah.
Pengubahsuaian kimia ubat asid nukleik
Ubat asid nukleik eksogen perlu mengatasi pelbagai halangan untuk memasuki badan untuk memainkan peranan.Halangan ini juga telah menyebabkan kesukaran dalam pembangunan ubat asid nukleik.Walau bagaimanapun, dengan perkembangan teknologi baru, beberapa masalah telah diselesaikan dengan pengubahsuaian kimia.Dan kejayaan dalam teknologi sistem penyampaian telah memainkan peranan penting dalam pembangunan ubat asid nukleik.
Pengubahsuaian kimia boleh meningkatkan keupayaan ubat RNA untuk menentang degradasi oleh endonuklease dan eksonuklease endogen, dan sangat meningkatkan keberkesanan ubat.Untuk ubat siRNA, pengubahsuaian kimia juga boleh meningkatkan selektiviti helai antisense mereka untuk mengurangkan aktiviti RNAi di luar sasaran, dan mengubah sifat fizikal dan kimia untuk meningkatkan keupayaan penghantaran.
1. Pengubahsuaian kimia gula
Pada peringkat awal pembangunan ubat asid nukleik, banyak sebatian asid nukleik mempamerkan aktiviti biologi yang baik secara in vitro, tetapi aktiviti mereka dalam vivo telah berkurangan atau hilang sepenuhnya.Sebab utama ialah asid nukleik yang tidak diubah suai mudah dipecahkan oleh enzim atau bahan endogen lain dalam badan.Pengubahsuaian kimia gula terutamanya termasuk pengubahsuaian hidroksil (2'OH) 2 kedudukan gula kepada metoksi (2'OMe), fluorin (F) atau (2'MOE).Pengubahsuaian ini boleh berjaya meningkatkan aktiviti dan selektiviti, mengurangkan kesan luar sasaran dan mengurangkan kesan sampingan.
▲Pengubahsuaian kimia gula (sumber gambar: rujukan 4)
2. Pengubahsuaian rangka asid fosforik
Pengubahsuaian kimia yang paling biasa digunakan bagi tulang belakang fosfat ialah phosphorothioate, iaitu, oksigen yang tidak menjembatani dalam tulang belakang fosfat nukleotida digantikan dengan sulfur (pengubahsuaian PS).Pengubahsuaian PS boleh menahan degradasi nuklease dan meningkatkan interaksi ubat asid nukleik dan protein plasma.Kapasiti mengikat, mengurangkan kadar pembersihan buah pinggang dan meningkatkan separuh hayat.
▲Transformasi phosphorothioate (sumber gambar: rujukan 4)
Walaupun PS boleh mengurangkan pertalian asid nukleik dan gen sasaran, pengubahsuaian PS lebih hidrofobik dan stabil, jadi ia masih merupakan pengubahsuaian penting dalam mengganggu asid nukleik kecil dan asid nukleik antisense.
3. Pengubahsuaian cincin lima anggota ribosa
Pengubahsuaian cincin lima anggota ribosa dipanggil pengubahsuaian kimia generasi ketiga, termasuk asid nukleik terkunci asid nukleik terkunci BNAs, asid nukleik peptida PNA, phosphorodiamide morpholino oligonucleotide PMO, pengubahsuaian ini boleh meningkatkan lagi ubat asid nukleik Ketahanan terhadap nuklease dan kekhususan, afinitas yang lebih baik, dll.
4. Lain-lain pengubahsuaian kimia
Sebagai tindak balas kepada keperluan berbeza ubat asid nukleik, penyelidik biasanya membuat pengubahsuaian dan transformasi pada bes dan rantai nukleotida untuk meningkatkan kestabilan ubat asid nukleik.
Setakat ini, semua ubat penargetan RNA yang diluluskan oleh FDA adalah analog RNA kejuruteraan kimia, menyokong kegunaan pengubahsuaian kimia.Oligonukleotida terkandas tunggal untuk kategori pengubahsuaian kimia tertentu hanya berbeza dalam urutan, tetapi semuanya mempunyai sifat fizikal dan kimia yang sama, dan oleh itu mempunyai farmakokinetik dan sifat biologi yang sama.
Penghantaran dan pentadbiran ubat asid nukleik
Ubat asid nukleik yang hanya bergantung pada pengubahsuaian kimia masih mudah terdegradasi dengan cepat dalam peredaran darah, tidak mudah terkumpul dalam tisu sasaran, dan tidak mudah untuk menembusi membran sel sasaran dengan berkesan untuk mencapai tapak tindakan dalam sitoplasma.Oleh itu, kuasa sistem penyampaian diperlukan.
Pada masa ini, vektor ubat asid nukleik terbahagi terutamanya kepada vektor virus dan bukan virus.Yang pertama termasuk virus berkaitan adenovirus (AAV), lentivirus, adenovirus dan retrovirus, dsb. Ia termasuk pembawa lipid, vesikel dan seumpamanya.Dari perspektif ubat yang dipasarkan, vektor virus dan pembawa lipid lebih matang dalam penghantaran ubat mRNA, manakala ubat asid nukleik kecil menggunakan lebih banyak pembawa atau platform teknologi seperti liposom atau GalNAc.
Sehingga kini, kebanyakan terapi nukleotida, termasuk hampir semua ubat asid nukleik yang diluluskan, telah diberikan secara tempatan, seperti mata, saraf tunjang, dan hati.Nukleotida biasanya merupakan polianion hidrofilik yang besar, dan sifat ini bermakna ia tidak mudah melalui membran plasma.Pada masa yang sama, ubat terapeutik berasaskan oligonukleotida biasanya tidak boleh melepasi halangan otak darah (BBB), jadi penghantaran ke sistem saraf pusat (CNS) adalah cabaran seterusnya untuk ubat asid nukleik.
Perlu diingat bahawa reka bentuk jujukan asid nukleik dan pengubahsuaian asid nukleik kini menjadi tumpuan para penyelidik di lapangan.Untuk pengubahsuaian kimia, asid nukleik yang diubah suai secara kimia, reka bentuk jujukan asid nukleik bukan semula jadi atau penambahbaikan, komposisi asid nukleik, pembinaan vektor, kaedah sintesis asid nukleik, dsb. Subjek teknikal biasanya merupakan subjek aplikasi yang boleh dipatenkan.
Ambil coronavirus baharu sebagai contoh.Memandangkan RNAnya adalah bahan yang wujud dalam bentuk semula jadi, "RNA coronavirus baharu" itu sendiri tidak boleh diberikan paten.Walau bagaimanapun, jika penyelidik saintifik mengasingkan atau mengekstrak RNA atau serpihan yang tidak diketahui dalam teknologi daripada coronavirus baharu buat kali pertama dan menggunakannya (contohnya, mengubahnya menjadi vaksin), maka kedua-dua asid nukleik dan vaksin boleh diberikan hak paten mengikut undang-undang.Selain itu, molekul asid nukleik yang disintesis secara buatan dalam penyelidikan koronavirus baharu, seperti primer, probe, sgRNA, vektor, dll., semuanya adalah objek yang boleh dipatenkan.
Mengakhiri ucapan
Berbeza dengan mekanisme ubat kimia molekul kecil tradisional dan ubat antibodi, ubat asid nukleik boleh memanjangkan penemuan dadah ke peringkat genetik sebelum protein.Adalah dijangkakan bahawa dengan pengembangan petunjuk yang berterusan dan peningkatan berterusan teknologi penyampaian dan pengubahsuaian, ubat asid nukleik akan mempopularkan lebih ramai pesakit penyakit dan benar-benar menjadi satu lagi kelas produk letupan selepas ubat kimia molekul kecil dan ubat antibodi.
Bahan rujukan:
1.http://xueshu.baidu.com/usercenter/paper/show?paperid=e28268d4b63ddb3b22270ea1763b2892&site=xueshu_se
2.https://www.biospace.com/article/releases/wave-life-sciences-announces-initiation-of-dosing-in-phase-1b-2a-focus-c9-clinical-trial-of-wve- 004-in-amyotrophic-lateral-sclerosis-and-frontotemporal-dementia/dementia
3. Liu Xi, Sun Fang, Tao Qichang;Guru Bijaksana."Analisis kebolehpaten ubat asid nukleik"
4. CICC: ubat asid nukleik, masanya telah tiba
Produk Berkaitan:
Masa siaran: Sep-24-2021
