Dengan perkembangan berterusan teknologi biologi molekul, hubungan antara mutasi gen dan kecacatan dan penyakit telah mendapat pemahaman yang lebih dan lebih mendalam.Asid nukleik telah menarik banyak perhatian kerana potensi besarnya untuk digunakan dalam diagnosis dan rawatan penyakit.Ubat asid nukleik merujuk kepada serpihan DNA atau RNA yang disintesis secara buatan dengan fungsi rawatan penyakit.Ubat sedemikian boleh bertindak secara langsung ke atas gen sasaran penyebab penyakit atau mRNA sasaran penyebab penyakit, dan memainkan peranan dalam merawat penyakit pada peringkat gen.Berbanding dengan ubat molekul kecil tradisional dan ubat antibodi, ubat asid nukleik boleh mengawal ekspresi gen penyebab penyakit dari akar, dan mempunyai ciri "merawat gejala dan menyembuhkan punca".Ubat asid nukleik juga mempunyai kelebihan yang jelas seperti kecekapan tinggi, ketoksikan rendah, dan kekhususan tinggi.Sejak ubat asid nukleik fomivirsen sodium yang pertama dilancarkan pada tahun 1998, banyak ubat asid nukleik telah diluluskan untuk rawatan klinikal.
Ubat asid nukleik yang kini berada di pasaran global terutamanya termasuk asid nukleik antisense (ASO), RNA gangguan kecil (siRNA), dan aptamer asid nukleik.Kecuali aptamer asid nukleik (yang mungkin melebihi 30 nukleotida), ubat asid nukleik biasanya oligonukleotida yang terdiri daripada 12 hingga 30 nukleotida, juga dikenali sebagai ubat oligonukleotida.Selain itu, miRNA, ribozim dan deoksiribozim juga telah menunjukkan nilai pembangunan yang hebat dalam rawatan pelbagai penyakit.Ubat asid nukleik telah menjadi salah satu bidang yang paling menjanjikan dalam penyelidikan dan pembangunan bioperubatan hari ini.
Contoh ubat asid nukleik yang diluluskan
Asid nukleik antisense
Teknologi antisense ialah teknologi pembangunan ubat baharu berdasarkan prinsip pelengkap asas Watson-Crick, menggunakan serpihan DNA atau RNA pelengkap tertentu yang disintesis atau disintesis secara buatan oleh organisma untuk mengawal secara khusus ekspresi gen sasaran.Asid nukleik antisense mempunyai urutan asas yang melengkapi RNA sasaran dan secara khusus boleh mengikatnya.Asid nukleik antisense umumnya termasuk DNA antisense, RNA antisense dan ribozim.Antaranya, disebabkan oleh ciri-ciri kestabilan yang tinggi dan kos DNA antisense yang rendah, DNA antisense menduduki kedudukan dominan dalam penyelidikan semasa dan penggunaan ubat asid nukleik antisense.
Fomivirsen sodium (nama dagangan Vitravene) telah dibangunkan oleh Ionis Novartis.Pada Ogos 1998, FDA meluluskannya untuk rawatan retinitis sitomegalovirus dalam pesakit imunokompromi (terutamanya pesakit AIDS), menjadi ubat asid nukleik pertama yang dipasarkan.Fomivirsen menghalang ekspresi protein separa CMV dengan mengikat kepada mRNA tertentu (IE2), dengan itu mengawal selia ekspresi gen virus untuk mencapai kesan terapeutik.Walau bagaimanapun, disebabkan kemunculan terapi antiretroviral berkecekapan tinggi, yang telah mengurangkan bilangan pesakit, pada tahun 2002 dan 2006, Novartis membatalkan kebenaran pasaran ubat Fomivirsen masing-masing di Eropah dan Amerika Syarikat, dan produk itu telah digantung daripada pasaran.
Mipomersen sodium (nama dagangan Kynamro) ialah ubat ASO yang dibangunkan oleh syarikat Perancis Genzyme.Pada Januari 2013, FDA meluluskannya untuk rawatan hiperkolesterolemia keluarga homozigot.Mipomersen menghalang ekspresi protein ApoB-100 (apolipoprotein) dengan mengikat ApoB-100mRNA, dengan itu mengurangkan dengan ketara kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah manusia, lipoprotein berketumpatan rendah dan penunjuk lain, tetapi disebabkan oleh kesan sampingan seperti ketoksikan hati, 13 Disember 2012 permohonan EMA juga ditolak untuk jualan pada hari yang sama.
Pada September 2016, Eteplirsen (nama dagangan Exon 51) yang dibangunkan oleh Sarepta untuk rawatan distrofi otot Duchenne (DMD) telah diluluskan oleh FDA.Pesakit DMD biasanya tidak boleh mengekspresikan protein anti-atropik berfungsi kerana mutasi dalam gen DMD dalam badan.Eteplirsen secara khusus mengikat exon 51 daripada RNA pra-messenger (Pra-mRNA) protein, mengeluarkan exon 51, dan memulihkan beberapa gen hiliran Ekspresi normal, transkripsi dan terjemahan untuk mendapatkan sebahagian daripada distrofin, untuk mencapai kesan terapeutik.
Nusinersen ialah ubat ASO yang dibangunkan oleh Spinraza untuk rawatan atrofi otot tulang belakang dan telah diluluskan oleh FDA pada 23 Disember 2016. Pada 2018, Inotesen yang dibangunkan oleh Tegsedi untuk rawatan amiloidosis transthyretin keturunan dewasa telah diluluskan oleh FDA.Pada 2019, Golodirsen, yang dibangunkan oleh Sarepta untuk rawatan distrofi otot Duchenne, telah diluluskan oleh FDA.Ia mempunyai mekanisme tindakan yang sama seperti Eteplirsen, dan tapak tindakannya menjadi exon 53. Pada tahun yang sama, Volanesorsen, yang dibangunkan bersama oleh Ionisand Akcea untuk rawatan hyperchylomicronemia keluarga, telah diluluskan oleh Agensi Ubat Eropah (EMA).Volanesorsen mengawal metabolisme trigliserida dengan menghalang pengeluaran apolipoprotein C-Ⅲ, tetapi ia juga mempunyai kesan sampingan menurunkan paras platelet.
Defibrotide ialah campuran oligonukleotida dengan sifat plasmin yang dibangunkan oleh Jazz.Ia mengandungi 90% DNA untai tunggal DNA dan 10% DNA untai dua.Ia telah diluluskan oleh EMA pada tahun 2013 dan seterusnya diluluskan oleh FDA untuk rawatan urat hepatik yang teruk.Penyakit oklusif.Defibrotide boleh meningkatkan aktiviti plasmin, meningkatkan pengaktif plasminogen, menggalakkan pengawalan peningkatan trombomodulin, dan mengurangkan ekspresi faktor von Willebrand dan perencat pengaktif plasminogen untuk mencapai kesan terapeutik
siRNA
siRNA ialah serpihan kecil RNA dengan panjang dan urutan tertentu yang dihasilkan dengan memotong RNA sasaran.SiRNA ini secara khusus boleh mendorong kemerosotan mRNA sasaran dan mencapai kesan pembungkaman gen.Berbanding dengan ubat molekul kecil kimia, kesan pembungkaman gen ubat siRNA mempunyai kekhususan dan kecekapan yang tinggi.
Pada 11 Ogos 2018, patisiran ubat siRNA pertama (nama dagangan Onpattro) telah diluluskan oleh FDA dan dilancarkan secara rasmi.Ini adalah salah satu peristiwa penting dalam sejarah pembangunan teknologi gangguan RNA.Patisiran dibangunkan bersama oleh Alnylam dan Genzyme, anak syarikat Sanofi.Ia adalah ubat siRNA untuk rawatan amyloidosis pengantara tiroksin keturunan.Pada 2019, givosiran (nama dagangan Givlaari) telah diluluskan oleh FDA sebagai ubat siRNA kedua untuk rawatan porfiria hepatik akut pada orang dewasa.Pada tahun 2020, Alnylam membangunkan ubat jenis I utama untuk rawatan kanak-kanak dan orang dewasa.Lumasiran dengan oksaluria tinggi telah diluluskan oleh FDA.Pada Disember 2020, Inclisiran, dibangunkan bersama oleh Novartis dan Alnylam untuk rawatan hiperkolesterolemia dewasa atau dislipidemia campuran, telah diluluskan oleh EMA.
Aptamer
Aptamer asid nukleik ialah oligonukleotida yang boleh mengikat pelbagai molekul sasaran seperti molekul organik kecil, DNA, RNA, polipeptida atau protein dengan pertalian dan kekhususan yang tinggi.Berbanding dengan antibodi, aptamer asid nukleik mempunyai ciri-ciri sintesis mudah, kos yang lebih rendah dan julat sasaran yang luas, dan mempunyai potensi yang lebih luas untuk penggunaan ubat dalam diagnosis, rawatan dan pencegahan penyakit.
Pegaptanib ialah ubat aptamer asid nukleik pertama yang dibangunkan oleh Valeant untuk rawatan degenerasi makula yang berkaitan dengan usia basah dan telah diluluskan oleh FDA pada tahun 2004. Selepas itu, ia telah diluluskan oleh EMA dan PMDA pada Januari 2006 dan Julai 2008 dan telah beredar di pasaran.Pegaptanib menghalang angiogenesis melalui gabungan struktur spatial dan faktor pertumbuhan endothelial vaskular untuk mencapai kesan terapeutik.Sejak itu, ia telah menghadapi persaingan daripada ubat serupa Lucentis, dan bahagian pasarannya telah menurun dengan banyak.
Ubat asid nukleik telah menjadi tempat yang hangat dalam pasaran ubat klinikal dan ubat baru kerana kesan kuratif yang luar biasa dan kitaran pembangunan yang singkat.Sebagai ubat yang baru muncul, ia menghadapi cabaran semasa menghadapi peluang.Oleh kerana ciri eksogennya, kekhususan, kestabilan dan penghantaran asid nukleik yang berkesan telah menjadi kriteria utama untuk menilai sama ada oligonukleotida boleh menjadi ubat asid nukleik yang sangat berkesan.Kesan luar sasaran sentiasa menjadi titik utama ubat asid nukleik yang tidak boleh diabaikan.Walau bagaimanapun, ubat asid nukleik boleh menjejaskan ekspresi gen penyebab penyakit dari akar, dan boleh mencapai kekhususan urutan pada tahap asas tunggal, yang mempunyai ciri-ciri "merawat punca dan merawat gejala".Memandangkan kebolehubahan semakin banyak penyakit, hanya rawatan genetik boleh mencapai hasil yang kekal.Dengan peningkatan berterusan, kesempurnaan dan kemajuan teknologi berkaitan, ubat asid nukleik yang diwakili oleh asid nukleik antisens, siRNA, dan aptamer asid nukleik pasti akan mencetuskan gelombang baharu dalam rawatan penyakit dan industri farmaseutikal.
Rrujukan:
[1] Liu Shaojin, Feng Xuejiao, Wang Junshu, Xiao Zhengqiang, Cheng Pingsheng.Analisis pasaran ubat asid nukleik di negara saya dan tindakan balas[J].Jurnal Kejuruteraan Biologi Cina, 2021, 41(07): 99-109.
[2] Chen Wenfei, Wu Fuhua, Zhang Zhirong, Sun Xun.Kemajuan penyelidikan dalam farmakologi ubat asid nukleik yang dipasarkan[J].Jurnal Farmaseutikal Cina, 2020, 51(12): 1487-1496.
[3] Wang Jun, Wang Lan, Lu Jiazhen, Huang Zhen.Analisis keberkesanan dan kemajuan penyelidikan ubat asid nukleik yang dipasarkan[J].Jurnal Dadah Baru Cina, 2019, 28(18): 2217-2224.
Mengenai pengarang: Sha Luo, seorang pekerja penyelidikan dan pembangunan perubatan Cina, kini bekerja untuk sebuah syarikat penyelidikan dan pembangunan ubat domestik yang besar, dan komited terhadap penyelidikan dan pembangunan ubat-ubatan Cina baharu.
Produk Berkaitan:
Masa siaran: Nov-19-2021
